Interações com medicamentos distribuidos por classe terapêutica [1]
Diversos medicamentos apresentam interações com o Hypericum perforatum e incluem fármacos anticoagulantes, anticonvulsionantes, anti-HIV, antidepressivos, agentes antimicrobianos e imunossupressores, hipoglicémicos e contracetivos orais [1]. A planta faz com que a área sob a curva (AUC) da curva de concentração sob o tempo destes fármacos fique diminuída e, portanto, a concentração plasmática do fármaco diminui [1]. No entanto, a digoxina e os contracetivos orais não demonstraram alterações aos parâmetros farmacodinâmicos [1].
É de realçar que o extrato de hipericão induz a glicoproteína P (P-gp) (Figura 1), que é uma adenosina trifosfato dos quais está dependente a excreção dos fármacos causando, assim, uma diminuição da quantidade de fármaco no organismo [1]. É ainda importante referir que o hipericão induz a enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (Figura 2) [1]. Os fármacos são dos principais substratos desta enzima e da P-gp, pelo que ocorrem interações que influenciam negativamente o potencial terapêutico, havendo risco de indução de toxicidade [1].
Figura 1: Mecanismo de indução da glicoproteína P
Figura 2: Mecanismo de indução do CYP 3A4
Saiba ainda que
A P-gp é um transportador localizado nos hepatócitos (no fígado), no epitélio dos túbulos no rim, no epitélio do intestino, na placenta e na superfície do endotélio capilar [2]. É uma glicoproteína de efluxo dependente de energia, por hidrólise do ATP [2]. Existem duas famílias de genes envolvidas: a MDR1 e MDR3 [2]. Esta é uma proteína saturável, em concentrações elevadas de fármaco [2]. Consequentemente, deixa de ocorrer efluxo de fármaco do interior da célula para o exterior, conduzindo a concentrações intracelulares tóxicas de determinadas substâncias, não havendo eliminação destas [2]. Substâncias presentes nesta planta são indutoras da P-gp [2]. Estas levam a aumento da expressão dos genes MDR1, que levam à transcrição e tradução da proteína. Assim, há um aumento da expressão de P-gp na superfície membranar, o que leva a maior efluxo dos fármacos e xenobiótico [2].
O CYP3A4 é uma isoforma da enzima responsável pela metabolização de fase 1 (reações de oxidação, principalmente) da maioria dos fármacos comummente utilizados [3]. Esta está presente no fígado, rim e intestino [3]. Esta é também induzida pelo hipericão [3]. Está descrito que a toma de extrato de Hiperycum perforatum leva a aumento do metabolito 6-β-hidroxicortisol na urina, que se traduz no aumento da função da CYP3A4 [3].
Gráfico 1: Inibição do efluxo da rodamina 123 (RH123). O efluxo é quantificado em células LS-180V, na presença de inibidores da P-gp e MRP1, hipericão e hipericina. Adaptado
No Gráfico 1, observa-se que a hipericina e o extrato desta planta (hipericão) são indutores, uma vez que a rodamina acumulada no interior é inferior à presente para o verapamilo e quinidina, que são inibidores [3]. Esta concentração intracelular de rodamina inferior deve-se à maior atividade da P-gp, promovendo o efluxo desta [3].
Desta indução, advêm efeitos secundários associados à toma de fármacos e de chá de hipericão, que se encontram descritos a seguir. Isto deve-se ao facto da maioria dos fármacos serem substrato, tanto da P-gp como da CYP3A4 [3].
[1]Russo, Emilio, et al. "Hypericum perforatum: pharmacokinetic, mechanism of action, tolerability, and clinical drug–drug interactions." Phytotherapy research 28.5 (2014): 643-655
[2]Lin, Jiunn H., and Masayo Yamazaki. "Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics." Clinical pharmacokinetics 42.1 (2003): 59-98
[3]Perloff, Michael D., et al. "Saint John's wort: An in vitro analysis of P‐glycoprotein induction due to extended exposure." British journal of pharmacology 134.8 (2001): 1601-1608
